Akutní lymfoblastická leukémie – příčiny, příznaky a symptomy, diagnostika a léčba

LeukózaNebo leukémie — onemocnění hematopoetického systému, někdy běžně označované jako „rakovina krve“. U leukémie kostní dřeň produkuje nadměrné množství abnormálních, nezralých krvinek, obvykle prekurzorů bílých krvinek. Tyto blastové buňky, množící se a hromadící se v kostní dřeni, narušují tvorbu a fungování normálních krvinek, což způsobuje hlavní příznaky onemocnění. Kromě toho se tyto nádorové buňky mohou hromadit v lymfatických uzlinách, játrech, slezině, centrálním nervovém systému a dalších orgánech, což také způsobuje výskyt specifických symptomů.

Jak je známo, různé krvinky se vyvíjejí odlišně a mají různé prekurzory, to znamená, že patří do různých linií krvetvorby (viz schéma v článku „Hematopoéza“). Linie krvetvorby, která dává vznik lymfocytům, se nazývá lymfoidní; zbytek leukocytů patří myeloidní linky. V souladu s tím se rozlišuje mezi leukémiemi z prekurzorových buněk lymfocytů (takové leukémie se nazývají lymfoblastické, lymfocytární nebo jednoduše lymfocytární leukémie) a z prekurzorů jiných leukocytů (myeloblastické, myeloidní, myeloleukémie).

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nejčastějším typem leukémie u dětí, ale onemocnění se vyskytuje i u dospělých. Termín “akutní” znamená, že onemocnění postupuje rychle, na rozdíl od chronické leukémie. Termín “lymfoblastický” znamená, že nezralé buňky, které tvoří základ onemocnění, jsou lymfoblasty, to znamená prekurzory lymfocytů.

Incidence a rizikové faktory

ALL tvoří 75-80 % všech nádorových onemocnění krvetvorného systému u dětí a přibližně 25 % všech dětských onkologických onemocnění obecně (cca 4 případy na 100 tisíc dětí ročně). ALL je nejčastějším onkologickým onemocněním u dětí. Nejčastěji se ALL vyskytuje před 14. rokem věku; Vrchol výskytu dětských nemocí nastává ve věku od 2 do 5 let. Toto onemocnění se vyskytuje o něco častěji u chlapců než u dívek.

Riziko rozvoje ALL je mírně zvýšené u lidí, kteří byli dříve léčeni pro jiné onemocnění (obvykle rakovinu) pomocí ozařování nebo některých typů cytotoxické chemoterapie. Riziko ALL je také zvýšené u dětí s určitými genetickými poruchami, jako je Downův syndrom, neurofibromatóza typu I nebo řada primárních imunodeficiencí.

Riziko vzniku onemocnění u dítěte je vyšší než průměrné, pokud jeho dvojče nebo sestra již byli diagnostikováni s leukémií. Jiné případy, kdy se u více než jednoho dítěte ve stejné rodině vyvine ALL, se vyskytují, ale jsou extrémně vzácné.

Ve většině případů ALL však nelze nalézt žádný známý rizikový faktor a příčiny onemocnění zůstávají neznámé.

Příznaky a příznaky

ALL je charakterizována mnoha různými příznaky a může se u různých pacientů projevovat zcela odlišným způsobem. Většina pozorovaných symptomů je však způsobena závažnými poruchami krvetvorby: nadbytek abnormálních blastových buněk u ALL je kombinován s nedostatečným počtem normálních funkčních krvinek.

Obvykle je pozorována slabost, bledost, ztráta chuti k jídlu, hubnutí a zrychlený srdeční tep (tachykardie) – projevy anémie a nádorové intoxikace. Nedostatek krevních destiček se projevuje drobnými krváceními na kůži a sliznicích, krvácením z dásní, krvácením z nosu a střev, modřinami a pohmožděninami. V důsledku akumulace blastových buněk se lymfatické uzliny často zvětšují, zejména krční, axilární a inguinální. Často se také zvětšují játra a slezina, což prý způsobuje hepatosplenomegalie.

Často je pozorována bolest v kostech a kloubech a někdy dochází k patologickým (to znamená onemocněním způsobeným) zlomeninám kostí. Kvůli nedostatečnému počtu normálních zralých bílých krvinek jsou možné časté infekce. Zvýšení teploty lze pozorovat jak v souvislosti s infekcí, která vznikla na pozadí leukémie, tak v důsledku intoxikace nádorem. Někdy je jedním z projevů akutní leukémie dlouhotrvající bolest v krku, která špatně reaguje na antibiotickou terapii.

V některých případech ALL způsobuje změny v jiných orgánech: očích, ledvinách, varlatech u chlapců a vaječnících u dívek, přičemž genitální léze jsou častější u chlapců. Může dojít k poškození centrálního nervového systému – neuroleukémie.

Vzhledem k tomu, že všechny pozorované příznaky mohou souviset s jinými onemocněními a nejsou specifické pro ALL, je před zahájením léčby nezbytná laboratorní diagnostika, která se urgentně provádí v nemocničním prostředí.

diagnostika

U ALL dochází ke změnám v normálním klinickém krevním testu: zpravidla jsou sníženy hladiny červených krvinek a krevních destiček a objevují se blastocyty. Velmi vysoká leukocytóza (hyperleukocytóza) je možná, ale na rozdíl od všeobecného přesvědčení není vždy pozorována. Obecně lze spolehlivou diagnózu stanovit pouze vyšetřením vzorku kostní dřeně; K tomuto účelu je nutná punkce kostní dřeně.

Při morfologickém vyšetření je diagnóza akutní lymfoblastické leukémie stanovena při detekci více než 25 % blastových buněk v kostní dřeni (jinak se může jednat o lymfoblastický lymfom). Vždy se však provádějí podrobnější studie: cytochemické (barvení buněk, které nám umožňuje přesněji určit jejich povahu), cytogenetické (studium struktury chromozomů v leukemických buňkách), imunofenotypizace (studium molekul proteinových markerů umístěných na povrchu buňky). Faktem je, že při diagnostice je velmi důležité nejen spolehlivě odlišit ALL od akutní myeloidní leukémie, ale také určit specifickou variantu ALL, protože výrazně ovlivňuje terapii a prognózu onemocnění.

ALL tedy může být B-buňka (asi 80 % případů) a T-buňka, v závislosti na tom, zda leukemické buňky patří do linie B- nebo T-lymfocytů. V závislosti na „stupni zralosti“ blastických buněk se rozlišuje několik variant mezi B- a T-buněčnými leukemiemi; Jejich identifikace imunofenotypizací je důležitá pro stanovení léčebné strategie. Cytogenetické vlastnosti nádorových buněk jsou zásadní pro jmenování terapie (viz níže).

Při diagnostice ALL je také nutné vyšetřit stav centrálního nervového systému. Rozbor mozkomíšního moku (CSF) nám umožňuje zjistit, zda má pacient poškození centrálního nervového systému – neuroleukémii. Vzorek mozkomíšního moku pro analýzu se získá punkcí míšního kanálu.

K vyšetření postižených lymfatických uzlin a vnitřních orgánů jsou možné i další diagnostické postupy – počítačová tomografie (CT), ultrazvuk (UZ) a podobně.

Diagnostické studie nám umožňují určit ten či onen problém pro každého konkrétního pacienta. riziková skupina, na kterých závisí prognóza onemocnění a plánovaná léčba. Hovoří se tedy o standardním, středním, vysokém riziku atd. Zařazení do té či oné skupiny v rámci konkrétního léčebného protokolu závisí na mnoha faktorech. Uveďme některé z nich.

• Věk pacienta: za méně příznivý je považován věk do 1 roku nebo nad 10 let.
• Počet bílých krvinek: Riziko se zvyšuje, pokud je leukocytóza při diagnóze velmi vysoká.
• Rozšíření ALL do jiných orgánů než do kostní dřeně (např. neuroleukémie) určuje vyšší riziko.
• Při časném nebo opakovaném relapsu se riziko zvyšuje.

Kromě toho volba léčebné strategie závisí na typu leukémie (B- nebo T-buněčná ALL) a také na cytogenetických abnormalitách v leukemických buňkách spojených s počtem chromozomů a translokací. Některé z nich spolehlivě ovlivňují průběh onemocnění a průběh terapie, jiné se teprve studují. Filadelfský chromozom – translokace t(9;22) – tedy vyžaduje zařazení dalších cílených léků do terapie. Translokace t(4;11) často vyžaduje transplantaci kostní dřeně. Přitom např. translokace t(12;21) bývá spojena s relativně dobrou prognózou.

Léčba

Jak již bylo zmíněno v předchozí části, moderní léčba ALL je založena na rozdělení pacientů do rizikových skupin podle toho, s jakou pravděpodobností stejnou terapií dosáhnou a udrží remisi. V souladu s tím pacienti ve skupinách s vyšším rizikem (tj. pacienti s horší počáteční prognózou) dostávají intenzivnější terapii, zatímco skupiny s nižším rizikem mohou být léčeny méně intenzivní terapií, čímž se zabrání zbytečné toxicitě a závažným komplikacím.

Léčba ALL se obvykle skládá ze tří fází:

1. Vyvolání remise (tj. terapie zaměřená na dosažení remise) se provádí během prvních několika týdnů léčby. Remise zde znamená obsah méně než 5 % blastových buněk v kostní dřeni a jejich nepřítomnost v normální (periferní) krvi v kombinaci se známkami obnovení normální krvetvorby.
   Během indukce se provádí intenzivní vícesložková chemoterapie s cytostatickými léky, které způsobují destrukci leukemických buněk. V této fázi lze v závislosti na protokolu použít léky, jako jsou glukokortikosteroidní hormony, asparagináza a pegaspargáza, vinkristin, daunorubicin a další léky. Indukcí se dosáhne remise u více než 95 % dětí a 75–90 % dospělých s ALL. Zásadní je vyhodnocení odpovědi na indukční terapii pomocí laboratorních testů: v případě špatné odpovědi (nebylo dosaženo požadovaných výsledků do kontrolního termínu) je pacient přeřazen do skupiny s vyšším rizikem.
2. Konsolidace (posílení) remise zaměřené na zničení reziduálních abnormálních blastových buněk, aby se zabránilo relapsu onemocnění. Celková doba trvání této fáze se měří v měsících a silně závisí na konkrétním léčebném protokolu. Během konsolidační fáze terapie lze použít metotrexát, asparaginázu, 6-merkaptopurin, vinkristin, glukokortikosteroidy, daunorubicin a řadu dalších léků, opět v závislosti na konkrétním protokolu.
   Ve stádiu indukce a konsolidace se chemoterapeutika podávají převážně intravenózně, v nemocnici nebo v denním stacionáři.
3. Udržovací terapie se provádí k udržení remise, to znamená k dalšímu snížení rizika relapsu po indukční a konsolidační fázi. Délka udržovací terapie je jeden a půl až dva roky. V této fázi jsou hlavními léky 6-merkaptopurin a methotrexát.
   Udržovací terapie je nejméně intenzivní fáze léčby. Dítě žije doma, nejsou vyžadovány denní návštěvy v nemocnici.

Existuje také koncept reindukce: jedná se o cykly intenzivní polychemoterapie, které se periodicky opakují po dosažení remise. Reindukce umožňuje další snížení počtu leukemických buněk a tím zvyšuje „spolehlivost“ remise.

Pokud je v uvedených stádiích nutná léčba nebo prevence neuroleukémie, podávají se chemoterapeutika intratekální, tedy do páteřního kanálu přes lumbální punkce. Někdy jsou léky injikovány do komor (speciálních dutin) mozku přes speciální nádrž Ommaya, která je umístěna pod pokožkou hlavy. K intratekální aplikaci u ALL se používají methotrexát, cytarabin a glukokortikosteroidní hormony. Někteří pacienti podstupují i ​​ozařování hlavy. lebeční ozáření.

Bohužel i přes všechna výše uvedená opatření někdy dojde k relapsu ALL – kostní dřeně, extramedulární (tedy mimo kostní dřeň – např. s poškozením centrální nervové soustavy nebo varlat) nebo kombinované. V tomto případě se provádí antirelapsová terapie. Volba léčebné metody pro relaps závisí na načasování jeho výskytu (časné nebo pozdní) a na tom, zda je relaps kostní dřeň nebo extramedulární. V případě časného relapsu se výrazně snižuje šance na úspěch samotné medikamentózní terapie a téměř vždy se plánuje transplantace.

Při léčbě ALL lze použít transplantaci kostní dřeně od příbuzného nebo nepříbuzného dárce. Pokud léčebný plán zahrnuje transplantaci, provádí se po dosažení remise. Transplantace je obecně indikována pouze ve vysoce rizikových podmínkách (např. po časném relapsu nebo špatné odpovědi na indukční terapii), protože jde o velmi obtížnou léčbu a dobré výsledky se standardní terapií ALL jsou v průměru pravděpodobné, zejména u dětí.

Chemoterapie pro ALL je vysoce účinná, ale často je obtížně tolerovatelná a může být spojena se závažnými vedlejšími účinky. Během léčebného procesu je tedy potlačena krvetvorba a někdy jsou nutné transfuze krevních složek dárců – krevních destiček, aby se zabránilo krvácení, když jsou vlastní krevní destičky pacienta velmi nízké, a červených krvinek pro boj s anémií. Transfuze dárcovských granulocytů se používají pouze ve vzácných případech závažných infekčních komplikací.

Mezi „běžné“ vedlejší účinky chemoterapie patří také nevolnost, zvracení a vypadávání vlasů. Závažný problém je spojen s možností alergických reakcí na chemoterapeutika, včetně anafylaktického šoku – život ohrožujícího stavu charakterizovaného otoky, dýchacími potížemi, silným svěděním atd. Alergie na asparaginázu je poměrně častá a může být nutné použít analogy tohoto léku (Oncaspar, Ervinase).

Vzhledem k tomu, že jak samotná leukémie, tak chemoterapie používaná při její léčbě prudce snižují odolnost organismu vůči různým infekcím, potřebují pacienti během léčby účinná antibakteriální a antimykotická léčiva k prevenci a léčbě infekčních komplikací. Nebezpečné jsou běžné i oportunní infekce.

Intenzivní léčba ALL klade vážná omezení na životní styl pacienta. Musí se dodržovat určitá dieta a přísné hygienické požadavky. Aby se předešlo infekcím, je omezen kontakt s vnějším světem. Při velmi nízké hladině krevních destiček byste se měli nejen vyhnout zranění, ale neměli byste si například ani čistit zuby kartáčkem, abyste nevyvolali krvácení z dásní. Jakmile je dosaženo remise, závažnost těchto omezení se postupně snižuje. Lékaři a sestry informují každého pacienta o tom, co může a co nemůže v aktuální fázi léčby dělat.

V posledních letech se objevilo několik nových možností léčby i těch nejsložitějších případů ALL. Za zmínku stojí zejména imunoterapeutické léky Blincyto (blinatumomab) a Bisponsa (inotuzumab ozogamicin), stejně jako terapie CAR T-buněk, používané u B-buněčné ALL. Na T-buněčnou ALL existují i ​​speciální léky, např. Atrians (nelarabin). Někdy se také používá Evoltra (klofarabin). Někteří pacienti mají prospěch z přidání přípravku Velcade nebo Bartizar (bortezomib) k jejich léčbě. Existují další možnosti.

Předpověď

Bez léčby vede ALL ke smrti pacienta během několika měsíců. Použití moderních léčebných protokolů však dává u ALL velmi dobré výsledky: 85–90 % nemocných dětí lze vyléčit. U dospělých, zejména starších, jsou výsledky horší, ale přesto se asi 40 % dospělých pacientů podaří dosáhnout dlouhodobé remise – tedy absence relapsů onemocnění po mnoho let.